신규 피라졸 변형 카탈폴 유도체의 설계, 합성 및 항암 활성 평가

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 7756(2023) 이 기사 인용

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많은 중국 전통 의약품에 주로 존재하는 천연 제품인 Catalpol은 신경 보호, 항염증, 담즙 분비, 혈당 강하 및 항암에 대한 포괄적인 효과를 갖는 이리도이드 화합물입니다. 그러나 카탈폴은 생체 내 반감기가 짧고, 약효가 낮으며, 표적 단백질에 대한 인색한 결합 효율 등 몇 가지 단점이 있다. 질병 치료 및 임상 적용에 대한 성능을 향상시키기 위해서는 구조적 수정 및 최적화가 필요합니다. 피라졸 화합물은 우수한 항암 활성을 갖는 것으로 보고되었습니다. 이리도이드와 카탈폴과 피라졸의 항암 활성에 대한 우리 연구 그룹의 이전 연구 기반을 바탕으로 잠재적인 암 억제제 역할을 하기 위한 약물 조합의 원리에 따라 일련의 피라졸 변형 카탈폴 화합물을 합성했습니다. 이들 유도체는 1H NMR, 13C NMR 및 HRMS를 특징으로 합니다. 항식도암 및 항췌장암 활성의 효능은 2개의 식도암 세포 Eca-109 및 EC-9706과 2개의 췌장암 세포 PANC-1, BxPC-3 및 정상 췌장 세포주 HPDE6에 대한 MTT 분석을 통해 평가되었습니다. -C7은 화합물 3e가 식도암 세포에 대해 강력한 억제 활성을 가짐을 보여주었으며, 이는 카탈폴 함유 약물 발견의 이론적 기초를 제공합니다.

암은 생명을 위협하는 질병이며 전 세계적으로 여전히 주요 건강 문제로 남아 있으며, 심혈관 질환에 이어 두 번째로 흔한 질병입니다1. 식도암2,3,4 및 췌장암5은 소화관 및 위장관에서 가장 흔한 암입니다. 기존의 화학요법 약물은 세포 독성을 통해 역할을 합니다. 암세포를 정확하게 식별할 수 없고 광범위한 세포독성 효과를 발휘할 수 없기 때문에 일부 환자에서는 투약 시간이 길어지면서 명백한 독성 및 부작용이 나타나고 일부 환자에서는 약물 내성이 나타나기도 합니다. 이러한 독성과 부작용은 암 치료를 제한합니다. 따라서 안전하고 독성이 낮으며 효율적인 항암제의 개발이 약물 연구자들의 초점이 되었습니다.

한의학의 다양한 구조신약 개발에 필수적인 화합물 라이브러리입니다. Catalpol은 한의학의 중요한 활성 성분으로 유방암6, 위암7, 폐암8 및 대장암9에 대해 상당한 억제 효과가 있습니다. catalpol 분자 구조의 복잡성, 낮은 활성 강도 및 열악한 약물 형성 능력으로 인해 catalpol10의 구조를 변형하는 것이 필요합니다. Catalpol의 화학 구조는 그림 1에 나와 있습니다.

카탈폴의 화학 구조.

수많은 헤테로고리 화합물은 항암 활성으로 인해 의약화학자들의 관심을 끌었으며, 다양한 천연물에 헤테로고리 그룹을 도입하면 생물학적 활성을 향상시킬 수 있습니다11,12,13,14. 피라졸 모티프는 다양한 약리학적 유용성으로 인해 광범위한 주목을 받았으며, 강력한 항암제 합성에서 유용한 약리단 지지체로 나타납니다. 예를 들어, Ruxolitinib과 Crizotinib은 현재 시판 중인 피라졸 기반 항암제의 두 가지 예입니다(그림 2) 18.

피라졸계 항암제.

우리 연구그룹의 이리도이드19,20에 대한 이전 연구 기반과 카탈폴과 피라졸의 항암 활성을 바탕으로 약물 조합의 원리에 따라 일련의 피라졸 변형 카탈폴 화합물을 합성했습니다(그림 3). 항암 활성을 갖는 카탈폴 유도체를 얻기 위해 피라졸 그룹에 서로 다른 치환기를 도입하였다.

피라졸 변형 카탈폴 유도체의 설계.

Catalpol은 폴리하이드록실 화합물로 위치에 따른 수산기의 반응성이 다양하여 특정 위치의 특정 수산기를 선택적으로 변형시키는 것이 어렵습니다. 목적 화합물의 합성 경로 설계 시 카탈폴의 다기능 특성을 고려해야 하며, 카탈폴의 모구조가 손상되지 않도록 합성의 모든 단계에서 적절한 반응 조건을 선택해야 합니다. 카탈폴의 구조에서 글리코시드 결합은 효소적 가수분해, 산 가수분해 및 알칼리성 분해에 의해 쉽게 파괴되며, 에폭사이드도 산 및 강염기와 개환 반응을 일으킬 수 있습니다. 또한, 카탈폴의 시클로알켄 에테르 결합의 관능기는 매우 활동적이어서 부가반응, 산화반응, 중합반응이 일어나기 쉬우며, 산성 조건에서도 탄소-탄소 이중결합과 할로겐의 부가반응이 일어날 수 있다.